Γιώργος Κ. Παπαδόπουλος, Ph.D., συνταξιούχος Καθηγητής ΤΕΙ Ηπείρου

Ερευνητές από το Ινστιτούτο Μπεναρόγια του Νοσοκομείου Βιρτζίνια Μέισον στο Σηάττλ των ΗΠΑ, δημοσίευσαν μια πολύ σημαντική εργασία η οποία αποκαλύπτει μερικούς από τους μηχανισμούς προστασίας από τον παιδικό διαβήτη. Έχουμε γράψει και άλλη φορά ότι ο κύριος προδιαθετικός/προστατευτικός παράγων για τον διαβήτη τύπου 1 είναι τα γονίδια ιστοσυμβατότητας τάξης ΙΙ, που ονομάζονται HLA-DR και HLA-DQ. Συγκεκριμένες εκδοχές αυτών των γονιδίων ονομάζονται αλληλόμορφα, και είναι, σε γενικές γραμμές, χαρακτηριστικά του κάθε εθνικού πληθυσμού. Για τον διαβήτη τύπου 1 έχει βρεθεί ότι στον Καυκάσιο πληθυσμό προδιαθέτει ο συνδυασμός των αλληλόμορφων DR3-DQ2 και DR4-DQ8, ενώ προστατεύει ο συνδυασμός DR15-DQ6 (γράφουμε τις σύντομες εκδοχές για απλούστευση). Έχει βρεθεί ότι αυτά τα αλληλόμορφα γενικά είναι σε ανισορροπία σύνδεσης, δηλ. ένα συγκεκριμένο αλληλόμορφο DR θα έχει κάποιο(α) συγκεκριμένο(α) αλληλόμορφο(α) DQ. Έτσι βλέπουμε το DR3 να συνδέεται με το DQ2 (στην Ελλάδα αυτός ο συνδυασμός είναι πολύ συχνός), το DR4 με το DQ8 (πολύ συχνός στη Β. Ευρώπη αλλά βρίσκεται και στην Ελλάδα), όπως και το DR15 με το DQ6 (στην Ελλάδα αυτή η ανισορροπία σύνδεσης δεν είναι τόσο ισχυρή). Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων (που ονομάζονται πρωτεΐνες ιστοσυμβατότητας τάξης ΙΙ) είναι υπεύθυνα για την ανοσοαπόκριση και την προστασία μας από μικροβιακές λοιμώξεις και ξένες ουσίες. Καθοδηγούν τα λεγόμενα βοηθητικά λεμφοκύτταρα Τ, Τβοηθ, στην ανοσοαπόκριση με τελικό προϊόν την παραγωγή αντισωμάτων από τα λεμφοκύτταρα Β. Μια υποκατηγορία των Τβοηθ με πολύ διαφορετικές ιδιότητες είναι τα ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Τ, Τρυθμ, των οποίων ο ρόλος είναι η αποτροπή της αυτοανοσίας. Οι συγγενείς πρωτεΐνες ιστοσυμβατότητας τάξης Ι, είναι οι καθοδηγητές της ανοσοαπόκρισης σε ιούς και στην εκμηδένιση κυττάρων μολυσμένων από ιούς. Η εκμηδένιση αυτή γίνεται από μια άλλη κατηγορία λεμφοκυττάρων, τα κυτταροτοξικά ή φονικά λεμφοκύτταρα Τ, Τφον. Τα Τφον είναι τα κύτταρα που τελικά καταστρέφουν τα νησιδιοκύτταρα β, έχοντας λάβει προηγουμένως και την σχετική βοήθεια από τα Τβοηθ.

I-Ting Chow and William Kwok

Η εργασία από τους Xiaoming Wen, Jianbao Yang, I-Ting Chow, Eddie James, Helena Reijonen (που βρίσκεται πια στο Διαβητολογικό Κέντρο του City of Hope) υπό την καθοδήγηση του William W. Kwok, δημοσιεύθηκε στο πολύ σημαντικό περιοδικό Science Immunology και είναι ελεύθερα προσβάσιμη  https://immunology.sciencemag.org/content/5/44/eaax8767.long

Με απλά λόγια, η εν λόγω ομάδα έδειξε ότι όλα τα άτομα έχουν στο περιφερικό τους αίμα Τρυθμ και Τβοηθ, τα οποία αναγνωρίζουν τμήματα των β-νησιδιοκυτταρικών πρωτεϊνών GAD65 και IGRP, οι οποίες γνωρίζαμε ότι αποτελούν στόχο των Τβοηθ και Τφον σε άτομα που αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 1 και οδηγούν τα νησιδιοκύτταρα β σε καταστροφή. Ένα από τα ευρήματα της ομάδας είναι ότι ακόμη και άτομα που προστατεύονται από διαβήτη τύπου 1, περιέχουν εν δυνάμει παθογόνα Τβοηθ! Το γιατί δεν εκδηλώνεται ο διαβήτης σε τέτοια άτομα φαίνεται παρακάτω!

Επίσης, η έρευνα έδειξε ότι τα συγκεκριμένα αντιγονο-ειδικά Τρυθμ τα βρίσκει κανείς σε πολύ μεγαλύτερη συχνότητα σε άτομα που έχουν τον προστατευτικό συνδυασμό DR15-DQ6, και σε μικρότερη συχνότητα στο αίμα ατόμων που έχουν τα προδιαθετικά αλληλόμορφα για διαβήτη τύπου 1, δηλ. τα DR3-DQ2 και DR4-DQ8, ή άλλα αλληλόμορφα που είναι ουδέτερα ως προς την εκδήλωση διαβήτη τύπου 1. Δεν έμειναν όμως μόνο στη διαπίστωση ότι όσοι έχουν τα προστατευτικά αλληλόμορφα έχουν περισσότερα (κατ’ αναλογία προς το σύνολο των λεμφοκυττάρων) Τρυθμ από όσους έχουν τα προδιαθετικά αλληλόμορφα. Έδειξαν επιπλέον ότι κλωνοποιημένα Τρυθμ (μια φράση, απίστευτος κόπος να παραχθούν αξιόπιστα!) από άτομα με τα αλληλόμορφα DR15-DQ6 και ειδικά για τα συγκεκριμένα αντιγονικά τμήματα όπως πιο πάνω, μπορούν και καταστέλλουν invitro τη δράση παθογόνων Τβοηθ τα οποία επίσης αναγνωρίζουν τα ίδια αντιγονικά τμήματα. Τα παθογόνα αυτά Τβοηθ είτε από άτομα με τον προστατευτικό συνδυασμό DR15-DQ6 ή τον προδιαθετικό συνδυασμό DR4-DQ8, και με ειδίκευση προς τα ως άνω αντιγόνα, δεν μπορούσαν να δράσουν στην παρουσία Τρυθμ με την ίδια αντιγονική εξειδίκευση! Συνεπώς, αποδεικνύεται πια ότι ένας από τους μηχανισμούς προστασίας από τον διαβήτη τύπου 1 είναι μέσω της δράσης αυτών των αντιγονο-ειδικών Τρυθμ, τα οποία δεν αφήνουν τα όποια παθογόνα Τβοηθ με την ίδια αντιγονο-ειδίκευση να δράσουν ώστε να καταστραφούν τα ινσουλινοπαραγωγά νησιδιοκύτταρα β. Ενώ αντίθετα, σε προδιαθετικά άτομα η αναλογία των αντιγονο-ειδικών Τρυθμ είναι συγκριτικά μικρότερη. Προηγούμενες έρευνες (από άλλες ομάδες μεταξύ αυτών και της Jane Buckner, επίσης από το ίδιο ίδρυμα) είχαν δείξει ότι τα Τρυθμ σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 είναι κάπως ελαττωματικά στην δράση τους έναντι των αντίστοιχων Τβοηθ (ουσιαστικά τα τελευταία έχουν ανθεκτικότητα στα πρώτα!).

Σε προηγούμενες έρευνες (με πρωτοπόρο τον William Kwok και άλλους ερευνητές να ακολουθούν) είχαν καταδειχθεί οι πολλές και μοναδικές ιδιότητες του προστατευτικού μορίου DQ6 (σταθερότητα κλπ) με πιο χαρακτηριστική την ικανότητά του να «κλέβει» και να κατακρατεί διαβητικά αυτοαντιγόνα πολύ καλύτερα, σε σύγκριση με τους συνδυασμούς προδιαθετικών αλληλόμορφων DR3-DQ2 και DR4-DQ8. Διαφαίνεται πια τί μπορεί να συμβαίνει εκεί που δεν εκδηλώνεται σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, όπως και εκεί που εκδηλώνεται. Το ερώτημα είναι: πώς θα κατορθώσουμε να καταστήσουμε τα Τρυθμ ατόμων που είτε βαίνουν προς διαβήτη ή τον έχουν ήδη εμφανίσει, να αποτελεσματικά στο να αποτρέπουν ή να αντιστρέφουν αυτή την κατάσταση; Κάποιες ιδέες υπάρχουν και δοκιμάζονται, τώρα μάλιστα που εμφανίστηκαν αυτές οι έρευνες σίγουρα θα εστιαστούν ακόμη πιο πολύ. Αναμένουμε σύντομα επιβεβαίωση αυτών των πειραματικών και κλινικών δεδομένων και από άλλες ομάδες, καθώς αξιόπιστους τρόπους κλινικής εφαρμογής των.

Σε προσωπικό επίπεδο, ας μου επιτραπεί να σημειώσω πόσο πολύ εκτιμώ τους συναδέλφους στο συγκεκριμένο ίδρυμα, οι οποίοι άλλωστε υπήρξαν και είναι συνεργάτες μου για περισσότερα από 20 χρόνια. Η σεμνότητα και η αφοσίωσή τους δεν με αφήνουν να πω περισσότερα, τα επιτεύγματά τους όμως μιλούν αρκετά ηχηρά, με πολύ σημαντικό αυτό το τελευταίο. Όποιος ενδιαφέρεται να μάθει περισσότερα για τις έρευνες στο συγκεκριμένο ίδρυμα μπορεί να μπει στην ιστοσελίδα του και να κοιτάξει τα αντίστοιχα εργαστήρια: http://www.benaroyaresearch.org

Οι παλαιότεροι ίσως θυμούνται ότι ο συμπατριώτης μας ερευνητής Κωνσταντίνος Πολυχρονάκος που πρώτος ταυτοποίησε όλα τα γονίδια που σχετίζονται με τον διαβήτη τύπου 1 το 1997, είχε γράψει λίγο αργότερα ένα άρθρο για το περιοδικό μας στο οποίο προέβλεπε πόσο χρόνο θα έπαιρνε μέχρι να δούμε πρακτικά αποτελέσματα από τη συγκεκριμένη ανακάλυψη. Ήδη αναφέραμε ένα από τα πολλά, σχετικά με την ανθεκτικότητα των Τβοηθ από άτομα σε διαβήτη στην δράση των Τρυθμ. Πιστεύω ότι τα συγκεκριμένα ευρήματα εντάσσονται σε αυτή την κατηγορία. Άλλωστε από το 2015 είχε αναφερθεί κλινική μελέτη 1ης φάσης με χορήγηση πολυκλωνικών Τρυθμ σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 με ικανοποιητικά αποτελέσματα όσον αφορά ζητήματα ασφάλειας και κατ’ αρχήν αποτελεσματικότητας (όπως παραγωγή ινσουλίνης από παραμένοντα νησιδιοκύτταρα β).  

Θα ήταν μεγάλη μου παράλειψη αν δεν ανέφερα ότι το πεδίο της φυσιολογικής ανοσοκαταστολής ή ανοσοανοχής κυριολεκτικά νεκραναστήθηκε από τον εξαίρετο Ιάπωνα επιστήμονα Shimon Sakaguchi, όταν εδώ και 25 χρόνια μπόρεσε και έδειξε τη παρουσία Τρυθμ κυττάρων σε ποντίκια, και αρκετά αργότερα (2009) έκανε τα πρωτοποριακά πειράματα για να ταξινομήσει τα Τρυθμ στο ανθρώπινο περιφερικό αίμα. Επίσης, να τονίσω ότι οι έρευνες για τους πιθανούς ρόλους των προστατευτικών και προδιαθετικών αλληλόμορφων ΗLA-DQ στον διαβήτη τύπου 1 είχαν ξεκινήσει από το 1988 με επιστημονικό υπεύθυνο τον Jerry Nepom από το ίδιο ίδρυμα (που είναι σήμερα διευθυντής του πρωτοποριακού ερευνητικού δικτύου για ανοσοανοχή ITN, immune tolerance network) και έγιναν με πολλή επιμονή και κόπο. Μια πρώτη γεύση πήραμε το 1989 στο επιστημονικό συνέδριο αυτοανοσίας που οργανώθηκε στην Αθήνα και ο Δρ. Nepom ήταν ένας από τους προσκεκλημένους ομιλητές. Ακόμη περισσότερα μας είχαν πει για το θέμα οι Nepom, Kwok (που έγραψε και το πόρισμα για την ανοσολογία του διαβήτη τύπου 1) και πολλοί άλλοι σημαντικοί ερευνητές, στο Παγκόσμιο Ερευνητικό Συνέδριο του Διεθνούς Ιδρύματος για Έρευνα στον Νεανικό Διαβήτη που έγινε τον Μάρτιο του 1997 στην Αθήνα. Τέλος, σημειώνω ότι στο Εργαστήριο Αιματολογίας του ΠΠΝΙ υπό την καθοδήγηση του Κου. Βαρθολομάτου έγιναν αναλύσεις Τρυθμ σε φυσιολογικά άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 1 και συγγενείς τους (διδακτορικές διατριβές Σταυρούλας Πάσχου και Ασημίνας Πέτσιου με επιβλέποντα τον Κο. Αγαθοκλή Τσατσούλη). Μια πρόσφατη δημοσίευση της ομάδας αυτής αφορούσε σε βελτίωση της μεθόδου Sakaguchi για ανάλυση των ανθρώπινων Τρυθμ σε φυσιολογικά άτομα.

Δεν έχουμε παρά να συγχαρούμε τους συντελεστές και να ευχηθούμε καλή συνέχεια σε αυτά τα εντυπωσιακά αποτελέσματα από το Σηάττλ για το καλό όλων των ατόμων που έχουν νεανικό διαβήτη.